A fronteira do Brasil com o Paraguai é uma área de intensa disputa entre facções criminosas, e um recente roubo de grandes proporções coloca a Polícia Federal em alerta para algo ainda maior que está por vir. Nessa disputa entre bandidos e policiais, a série DNA do Crime é tiro, porrada e bomba, literalmente.
Na primeira temporada de DNA do Crime conhecemos Suellen (Maeve Jinkings) e Benício (Rômulo Braga), uma dupla de policiais federais em Foz do Iguaçu que investigam o caso Proguard: um grande roubo a uma empresa de transporte que aconteceu do outro lado da fronteira, no Paraguai, com arsenal pesado, carros blindados e mais de 30 homens envolvidos.
Eles têm bons motivos para querer solucionar o caso: Suellen acaba de voltar da licença maternidade e quer retomar seu lugar de destaque na delegacia, e Benício acredita que os responsáveis pelo roubo estiveram em um resgate e fuga em massa de um presídio três meses antes, onde Santos (Guito), seu ex-parceiro, foi morto. Obcecado por vingança, ele conduz uma investigação própria e chega a um possível assassino, que responde pelo nome de Sem Alma (Thomás Aquino).
A dupla consegue interceptar parte dos bandidos envolvidos no roubo enquanto eles fogem com o dinheiro. Há prisões, algumas baixas e parte do valor roubado é recuperado. Eles descobrem que o assalto foi armado por várias gangues que trabalham para uma facção conhecida como A Organização, que controla o crime na fronteira depois de uma disputa de território com um homem misterioso, o Embaixador (Nicolás García Hume).
Há muitas ramificações a serem investigadas e um possível próximo roubo em curso. Embora prefiram métodos tradicionais, as investigações avançam quando os policiais confiam no trabalho do perito criminal Yuri (Giovanni De Lorenzi), que coleta amostras de DNA dos suspeitos e cruza dados, descobrindo novas conexões. Com isso, conseguem incriminar vários suspeitos, mas um deles convence Guilherme (Thiago Brianti), um agente novato, a vazar informações para a Organização.
Na cola de Sem Alma, Suellen e Benício descobrem que ele se chama Wellington Pereira, é casado, tem um filho, se converteu evangélico na prisão e está trabalhando com o crime organizado para pagar uma dívida. Sem Alma se complica com a organização por ter perdido dinheiro na fuga frustrada e, para recuperar o prejuízo, se junta a Quadrilha Fantasma, um grupo de criminosos que não deixa rastros. Juntos, eles roubam uma tonelada de ouro do aeroporto de Guarulhos para financiar outro golpe.
Nessa nova missão, a Quadrilha Fantasma se une a mercenários e gangues paraguaias, e em uma delas está infiltrado Moreira, policial afastado trabalhando por conta própria. Apesar de não ser bem visto por seus colegas, ele colhe informações que levam Benício, Suellen e o delegado Rossi (Pedro Caetano) a desvendar o real objetivo dos criminosos: resgatar o Embaixador, antigo rival da organização, que se tornou um aliado e está em um presídio em Assunção, no Paraguai. O Embaixador é resgatado e foge com Isaac e alguns outros integrantes da Quadrilha Fantasma, deixando Sem Alma para trás, que é finalmente capturado por Benício.
Benício (Rômulo Braga), Suellen (Maeve Jinkings) e os agentes federais de Foz do Iguaçu estão atrás da Quadrilha Fantasma, mas sem sucesso. Os bandidos continuam na ativa, e financiados pelo Embaixador (Nicolás García Hume), que voltou a ser o maior narcotraficante da fronteira, assaltam um banco em São Paulo, onde o agente Assunção (Márcio Borges) acaba morto por um assassino de policiais argentino, Xuxa (Matías Desiderio).
Enquanto buscam por ele, descobrem uma boate na Ciudad del Este frequentada por Isaac (Alex Nader), líder da Quadrilha Fantasma. Eles vão conectando pistas e descobrem que a Quadrilha vai atacar dois bancos no interior de São Paulo. Os assaltos acontecem, a polícia interfere e Gabriel (Daniel Blanco) acaba morto. As investigações usando DNA agora estão a cargo da perita Angélica (Maria Laura Nogueira), mas ela tem poucos recursos disponíveis e age por conta própria, chegando até Vanessa (Stefani Mota), namorada de Gabriel. Isaac encontra Angélica e a faz revelar que quem matou Gabriel foi Suellen.
Sem Alma (Thomás Aquino) está preso, mas quando sua esposa e filho passam necessidades, ele se une novamente a Organização e consegue fugir com a ajuda de Cabeça (Jorge Paz), que faz parte da facção.
Ele é recrutado para matar um promotor paraguaio que interceptou uma carga de duas toneladas de cocaína que eram do Embaixador. A apreensão dessa mercadoria complica a sociedade do Embaixador com Fabrizio Greco (Stefano Cassetti), um italiano que vai traficar a droga para a Europa. Isaac aproveita a oportunidade para emboscar o Embaixador, querendo ele mesmo assumir o tráfico na fronteira. Com o aval da Organização e com a ajuda de Djeison (Ever Enciso), ele mata o Embaixador.
Analisando as tatuagens de Gabriel, a polícia descobre que ele viveu na zona norte de São Paulo, e novas pistas os levam ao QG dos bandidos. Angélica se esforça para apagar os vestígios de que já esteve lá, e é descoberta pela delegada Vendramin (Letícia Tomazella), que está à frente do caso. É revelado o passado dos líderes da Quadrilha Fantasma: Isaac na verdade se chama Diogo, e Gabriel é André. Os dois tinham outro irmão, Robson, que era chamado de Maomé (João Fernandes), mas o caçula morreu em um dos roubos que eles faziam para o tio, Wanderley. Depois disso, os irmãos se voltam contra o tio e seguem no crime por conta própria.
Em sentido horário: Cabeça (centro), Gabriel (sozinho), Isaac (esquerda) e Guilherme (direita)
Depois de incentivar Sem Alma a tentar comandar o tráfico, ao mesmo tempo que autorizava Isaac a matar o Embaixador, Cabeça reúne os dois para que juntos recuperem a carga de cocaína que o Embaixador venderia para Greco, e que está em um Batalhão da polícia militar em Corumbá. Eles ainda se associam a Guilherme (Thiago Brianti), o ex-agente que foi preso por colaborar com a Organização, mas se livrou da cadeia por ser filho de um poderoso senador. O grupo rouba a carga e segue para o Porto de Santos, e a polícia consegue rastrear o celular de Isaac e se prepara para encontrá-los. Suellen troca tiros com Isaac, mas ele foge, e Benício acaba matando Sem Alma. A polícia recupera a droga, mas para não ficar no prejuízo, Greco vira sócio de Cabeça, que passa a liderar o narcotráfico da fronteira para a Operação.
